人到中年难逃“难言之隐”？Nat Commun：SIM1基因锁定勃起功能障碍遗传密码，跨种族研究开辟精准治疗新路径

人到中年，不少男性悄悄被勃起功能障碍（ED）这一“隐形困扰”缠上。它不像普通疾病那样直白可见，却悄悄侵蚀亲密关系、打击自信心，更可能是心血管疾病、糖尿病、肥胖等全身健康问题的“沉默信号”。相关数据显示，40岁以上男性每3人中就有1人受其影响，40岁以下人群患病率虽不足10%，近年却呈上升趋势。更让人无奈的是，临床常用的PDE5抑制剂仅对65%-70%的患者有效，大量患者面临“用药无效”的困境。

近日，Nat Commun发表的一项跨种族基因组学研究，终于揪出了ED的核心遗传“元凶”，这将为千万患者带来治愈新希望！

这项横跨欧洲裔和非洲裔的大型研究，整合了All of Us生物样本库与已发表数据集，构建出目前规模最大的ED遗传研究队列。其中欧洲裔样本达913194人（含136867例患者），非洲裔样本125315人（含51599例患者），通过全基因组关联研究及荟萃分析，实现了对ED遗传机制的深度解析。

研究团队在欧洲裔人群中鉴定出40个独立遗传差异，非洲裔人群中发现2个差异，跨种族分析则筛选出51个共同关联差异。所有分析中，最强的关联信号都指向调控SIM1基因的非编码区域：欧洲裔人群中rs78677597的关联强度最显著（p=5.32×10⁻¹³⁹），非洲裔及跨种族分析中rs17185536表现突出（非洲裔p=1.17×10⁻⁹，跨种族p=5.3×10⁻¹³⁸）。

SIM1基因此前已被证实与肥胖密切相关，本研究进一步发现它能通过黑皮质素通路调控性功能，这也解释了为何ED与肥胖的共病率高达80%，表明二者在遗传层面存在重要关联。

图1：欧洲裔（a）、非洲裔（b）及跨种族（c）电子健康记录定义的勃起功能障碍全基因组关联研究荟萃分析

遗传相关性分析显示，ED与多种性状存在显著关联。正向关联包括抑郁（r_g=0.285）、创伤后应激障碍（r_g=0.277）、注意力缺陷多动障碍（r_g=0.278）、2型糖尿病（r_g=0.268）、心力衰竭（r_g=0.259）及大麻使用障碍（r_g=0.25）；而与首次性行为年龄（r_g=-0.3）呈负相关，这些关联为理解ED的复杂病因提供了重要线索。

图2：勃起功能障碍与50种目标性状的遗传相关性

孟德尔随机化分析进一步明确了双向因果关系：ED遗传易感性对2型糖尿病和肥胖具有显著正向因果效应，而阿片类药物使用障碍和大麻使用障碍则是ED的重要遗传风险因素。局部遗传相关性分析发现，染色体6上包含rs78677597和SIM1的区域，是ED与BMI、肥胖的共同遗传关联区域，证实二者共享部分遗传根源。

图3：勃起功能障碍作为暴露因素（左，蓝色）和结局（右，橙色）与多种性状的遗传因果关系

表型全基因组关联研究显示，核心差异rs78677597不仅与肥胖相关，还与心房颤动、心律失常、心力衰竭等心血管代谢性状显著关联。转录组关联分析和基因集分析鉴定出CTNNB1、ESR1、ANGPT2等23个跨种族关联基因，其中与ESR1（雌激素受体1基因）相关的12种药物，以及靶向β-连环蛋白的非甾体抗炎药舒林酸，成为ED药物再利用的潜在候选。

图4：rs78677597变异在330种性状中的表型全基因组关联研究

基因组结构方程模型分析将ED与12种关键性状划分为三个遗传因子：ED同时负载于物质使用及冒险行为因子（与物质使用障碍、注意力缺陷多动障碍共定位）和心血管代谢因子（与2型糖尿病、高血压、肥胖共定位）。这一结果证实ED是受多遗传通路调控的复杂性状，其发病机制涉及物质使用、激素变化及心理状态等多个方面。

图5：基因组结构方程模型分析勃起功能障碍与12种目标性状的整体遗传关系

这项研究通过多维度、跨种族的基因组学分析，首次系统性揭示了ED的遗传架构。不仅明确了SIM1基因的核心调控作用，还建立了ED与精神心理、代谢、物质使用等性状的遗传关联网络，为理解ED的发病机制提供了全新视角。

本研究所鉴定的遗传靶点和候选药物有望推动ED精准治疗的发展，为那些对传统药物无效的患者带来新的治疗希望。未来基于这些遗传成果的个体化风险评估和靶向药物研发，将进一步提升ED治疗的有效性和安全性，帮助更多患者摆脱困扰、改善生活质量。这项研究也为男性生殖健康领域的精准医疗开辟了新路径，为后续相关研究提供了明确方向。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Bright, U., Chen, Y., Deak, J.D. et al. Multi-ancestry investigation of the genomics of erectile dysfunction. Nat Commun (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-66723-7